银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性、系统性皮肤病，由于其治疗过程的漫长性、反复性和复杂性，会对患者的心理负担及生活质量造成严重影响。目前，中国有超过650万的银屑病患者，长期笼罩在“银”影之下，患者的未满足治疗需求巨大，临床对于快速起效、高皮损清除率、长期安全性的探讨也从未停止。银屑病的发病机制复杂，目前，其被认为是一种免疫介导的炎症性疾病，先天性和适应性免疫反应都参与了它的发病机制[1]。近年来，随着IL-17/IL-23通路的阐明，IL-17/IL-23轴在寻常型银屑病中的发病机制越来越受到人们的重视。随着靶点的明晰，银屑病的治疗经历了从传统的常规干预，发展到针对不同阶段免疫系统的全身干预，不同靶点的生物制剂如雨后春笋般涌出。但在这众多的生物制剂中如何选择呢？IL-17A为银屑病核心致病因子，精准抑制带来全面获益根据全基因组关联研究和相关临床试验的发现，白介素-17/IL-23（IL-17/IL-23） 通路被认为是银屑病的重要驱动因素。在银屑病发病通道中，髓样树突状细胞产生IL-23，IL-23活化Th17和Tc17等细胞产生炎症因子IL-17A、IL-17B、IL-17F等[1,2]。大量的IL-17A进一步激活角质形成细胞，促进表皮增生，进而形成银屑病斑块。角质形成细胞又可通过多种途径维持和放大银屑病炎症反应，造成皮肤反复损伤[2,3]。IL-17A作为IL-23通路下游的信号蛋白，可以直接作用于角质形成细胞引起皮肤炎症反应[2]。图1：IL-17A是银屑病发病机制中的关键细胞因子[1]从病理学角度来看，IL-17A可能在银屑病形成的早期阶段发挥关键作用。也有研究表明，IL-17A与银屑病复发密切相关[4]。并且，IL-17A也会参与到多种银屑病共病的发病机制中，因此，抗IL-17A疗法不仅可以改善银屑病的皮肤表现，还可以改善心血管炎症以及代谢因素和银屑病关节炎（PsA）相关症状延缓疾病进展，包括外周关节炎、肌腱端炎、趾炎和轴向受累[5]。近年来，更多的证据表明，IL-17A不仅仅来源于IL-23依赖性通路，也有其他非IL-23依赖性细胞信号分子刺激，如IL-7和IL-9[6]。这也提示我们，以IL-17A靶向治疗可能优于IL-23靶向治疗，因为靶向抑制IL-23仅能间接、部分抑制IL-17A，而直接靶向IL-17A分子，可以同时抑制不同来源的IL-17A，带来全面获益。其中，特异性抑制IL-17A的生物制剂司库奇尤单抗于2019年在中国上市，在银屑病治疗方面已体现出诸多优势，受到广大银屑病患者的欢迎。
司库奇尤单抗可快速、强效获益，有效改善患者生活质量在一项银屑病患者参与的调研中，超过1/3的患者最大的治疗需求是快速清除皮损[7]。随着皮损清除率（PASI 75、PASI 90、PASI 100）进一步的提高，患者的生活质量将得到很大改善，这说明选择快速、有效的治疗手段对对提高银屑病患者的生活质量至关重要。以在银屑病发病机制中靶向核心靶点IL-17A的司库奇尤单抗为例，其在中国中重度斑块状银屑病患者治疗中表现出色：司库奇尤单抗治疗达到50% PASI 75应答率时间仅为4周；12周后，PASI 75应答率高达97.7％，超过八成患者在第12周实现皮损清除或几乎清除[8]。治疗52周时，司库奇尤单抗组PASI应答率维持在95.4%，PASI90应答率为82.1%，表现出了持续的高应答。相比之下，同是全人源的IL-23靶向药物古塞奇尤单抗的起效速度要稍显逊色。尽管古塞奇尤单抗在清除银屑病皮损方便同样表现优异。III期、随机、双盲VOYAGE 1研究数据表明古塞奇尤单抗在主要终点和所有主要次要终点方面优于安慰剂和/或阿达木单抗，然而古塞奇尤单抗治疗达到50% PASI 75应答率需7-8周[9]。图3：VOYAGE 1研究：古塞奇尤单抗起效相对较慢头对头研究是两种不同药物对照的科学化研究方式。ECLIPSE是第一项比较司库奇尤单抗和古塞奇尤单抗的头对头、随机、双盲临床研究，其数据表明在第1周和第12周之间，司库奇尤单抗组PASI较基线改善的中位数百分比高于古塞奇尤单抗组[10]。古塞奇尤单抗组达到中位PASI 50的时间为2.7周，而司库奇尤单抗组为2.3周，古塞奇尤单抗组达到中位PASI 90的时间为8.2周，司库奇尤单抗组仅为7.4周[10]。图4：ECLIPSE：12周内，PASI较基线改善的中位数百分比[10]同时，在特殊部位银屑病的治疗方面，TRANSFIGURE研究显示司库奇尤单抗治疗中重度指甲银屑病在第4周即可快速取得疗效且持续长达2.5年[11]；GESTURE研究显示司库奇尤单抗治疗中重度掌跖银屑病在第8周即可取得明显疗效并持续长达2.5年[12]。SCALP研究中司库奇尤单抗有效治疗头皮银屑病，12周时52.9%患者获得PSSI 90应答[13]。真实世界研究证实司库奇尤单抗有效治疗头皮和掌跖等特殊部位中重度银屑病，第16周时头皮和掌跖PGA迅速改善，分别达到98.7%和95.5%，达到清除/几乎清除，与RCT研究结果相似[14]。银屑病的复发和共病同样密切关系到患者的生活质量。数据显示，司库奇尤单抗停药后的平均复发时间可扩展到28周，即7个月[15]。同时一项纳入了19个临床研究（含8个银屑病患者研究）的Meta分析结果表明，司库奇尤单抗可以显著降低免疫介导的系统性炎症疾病的全身炎症负荷，并且对传统的心血管危险因素没有影响[16]。
抗药抗体（ADA）是生物制剂免疫原性的结果，可导致血清药物浓度快速下降，降低临床疗效，导致停药，影响生物制剂治疗的长期疗效和安全性[17]。数据表明，全人源抗体的ADAs产生比例最低[18]。
司库奇尤单抗和古塞奇尤单抗均为全人源单克隆抗体，但是二者的ADAs发生率也有一定的差异。数据表明，司库奇尤单抗ADAs发生率仅有0.3%~0.4%[19]，且司库奇尤单抗5年长期治疗，ADA年新发率＜1%[19]，而古塞奇尤单抗的ADAs发生率为4.1%-14.7%[20]。司库奇尤单抗ADAs发生率低，也就意味着司库奇尤单抗的疗效持久性有着一定的保障。研究数据表明，司库奇尤单抗治疗从基线到第1年的PASI的平均改善为 91.1%，从基线到第5年为90.1%[21]。这说明在中重度银屑病患者中，司库奇尤单抗300mg治疗可实现高水平和长时间持续的皮肤清除，并改善5年的生活质量。在用药安全性方面，司库奇尤单抗长期使用的耐受性良好。中国III期临床研究结果显示，与安慰剂相比，司库奇尤单抗在52周期间的总体不良事件没有增加[6]。一项汇总全球28项临床试验和上市后安全性监测数据显示，司库奇尤单抗治疗的5年的严重不良事件发生率很低，安全系数高[22]。此外，司库奇尤单抗的注射部位反应发生率也要低于古塞奇尤单抗，二者分别为0.7%[23]和1.8-2.4%[10]。在临床用药安全性问题中，还需要特别纠正一种偏见，即“炎症性肠病（IBD）是生物制剂应用的拦路虎”。事实上，慢性炎症性疾病本身会增加IBD风险[24]。而一项针对司库奇尤单抗的21项临床试验的数据分析表明，司库奇尤单抗并不会增加IBD 事件发生率[24]。
司库奇尤单抗的全球循证医学证据丰富，多项真实世界研究（RWE）均证实司库奇尤单抗的优效性和耐受性[25]。值得一提的是，司库奇尤单抗的中国人群数据尤其充分。2019年，司库奇尤单抗中国Ⅲ期临床研究公布数据，它是迄今为止，入组中国患者人数最多，观察时长最久的中国银屑病生物制剂治疗临床研究，为中国银屑病患者的治疗提供了有力的证据[8]，并且国内已经发布了大样本的RWE研究，结果同样令人欣喜[26]。总体来说，以司库奇尤单抗为代表的IL-17A抑制剂可全面抑制银屑病核心致病因子，帮助银屑病患者实现快速、高效、持久的全面获益！
高密市皮肤病防治站站长、主任医师 徐海涛：“生物制剂是一类靶向治疗药物，更强调的是精准治疗。随着“国家谈判”的推进，特别是近年来相关药价降幅再加上医保报销，患者用药负担进一步大大减轻，对“好药”的可及性进一步加大。“带量采购”“国家谈判”等近年来的一系列举措，给患者带来切实的获益，对此高密市皮肤病防治站认真贯彻落实国家政策，第一时间支持“国谈药”进入医院，让百姓尽快用上。”
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